Следующее поколение препаратов на основе мРНК — от вакцин против инфекций, рака и аутоиммунных болезней — может зависеть от неожиданно малого изменения: замены одной химической модификации на другую.
Учёные из системы здравоохранения Университета Джонса Хопкинса заявляют, что нашли потенциальный способ заставить мРНК‑терапии вырабатывать больше белка внутри клеток — открытие, которое со временем может повлиять на разработку вакцин и методов лечения рака, инфекционных и аутоиммунных заболеваний.
РЕКЛАМА
РЕКЛАМА
Исследование, опубликованное в Nature (источник на английском языке), посвящено природной модификации РНК под названием N4‑ацетилцитидин, или ac4C. Ведущие сегодня платформы мРНК опираются на другую модификацию — N1‑метилпсевдоуридин, или m1Ψ, технологию, применённую в мРНК‑вакцинах против COVID‑19 и сейчас изучаемую для других медицинских целей.
Команда протестировала оба подхода на культивируемых человеческих дендритных клетках и клетках печени мышей.
«Наши результаты показывают, что ac4C заставляет клетки вырабатывать больше терапевтических белков для борьбы с заболеваниями, чем стандартная в отрасли платформа мРНК», — говорит (источник на английском языке)Бин Ву, доцент кафедры биофизики и биофизической химии Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса. «Это в перспективе может привести к созданию более эффективных препаратов, которым будут нужны меньшие дозы».
Известно более 170 типов модификаций РНК, но, по словам Ву, лишь немногие из них изучались в контексте мРНК‑терапии. ac4C может усиливать трансляцию мРНК, а значит, потенциально ускорять синтез белков.
Внутри клетки рибосомы движутся вдоль цепочек мРНК, считывая генетические инструкции и собирая белки. Команда из Джонса Хопкинса установила, что рибосомы, продвигающиеся по мРНК с модификацией ac4C, движутся почти вдвое быстрее, чем по мРНК с модификацией m1Ψ.
По словам учёных, разница может напоминать транспортную проблему. «Наши методы визуализации показали, что рибосомы движутся почти вдвое быстрее по мРНК с модификацией ac4C, предотвращая “затор” рибосом, с которым мы можем сталкиваться при стандартной мРНК‑платформе», — говорит Ву.
Если этот результат подтвердится в дальнейших исследованиях, он может серьёзно повлиять на развитие индустрии мРНК‑препаратов. Одно из главных преимуществ технологии мРНК — её способность давать клеткам временную «инструкцию» на выработку определённого белка. Однако количество вырабатываемого белка зачастую критично для эффективности терапии.
Если исследователям удастся заставить клетки производить больше белка из того же количества мРНК, будущие терапии потенциально смогут достигать нужного эффекта при более низких дозах. Это важно для быстро растущего портфеля мРНК‑разработок — от вакцин против инфекционных заболеваний до экспериментальных препаратов, призванных активировать иммунную систему против рака или скорректировать иммунный ответ при аутоиммунных болезнях.
Пока что ac4C остаётся чисто экспериментальным подходом.
Но если обнаруженный исследователями молекулярный «затор» действительно окажется серьёзным ограничением нынешних мРНК‑платформ и если ac4C сможет безопасно устранить его в живых организмах, это открытие может сыграть важную роль в гонке за создание мРНК‑препаратов нового поколения.