Учёные выяснили, что некоторые вирусы способны намеренно порождать генетическое разнообразие, чтобы обходить защиту бактерий, что может подсказать новые подходы к лечению, когда антибиотики бессильны.
Вирусы, которые избирательно поражают и убивают бактерии, — так называемые бактериофаги, или просто фаги, — заражают бактерии, но не трогают клетки человека. Прикрепившись к бактериальной клетке, они впрыскивают в неё свой генетический материал, захватывают клеточные механизмы и заставляют бактерию производить новые фаги до тех пор, пока она не лопнет.
РЕКЛАМА
РЕКЛАМА
Проблема в том, что бактерии могут вырабатывать защиту от фагов так же, как они вырабатывают устойчивость к антибиотикам.
Новое исследование показывает, что у фагов есть собственная эволюционная контрмера.
Некоторые вирусы, обитающие в человеческом кишечнике, способны быстро создавать генетическое разнообразие среди своего потомства, повышая шансы на выживание хотя бы части вирусов при ответной атаке бактерий, говорится в исследовании (источник на английском языке), опубликованном в четверг в журнале Nature Microbiology.
Это открытие может указать новый путь в поиске альтернатив антибиотикам на фоне роста числа трудноизлечимых инфекций, устойчивых к лекарствам.
Исследователи из Университета штата Мичиган выявили прежде недооценённые участки в геномах бактериофагов, которые действуют как генетические «горячие точки», позволяя вирусам при размножении вновь и вновь изменять ключевые гены.
Это говорит о том, что такие участки помогают фагам эволюционно подстраховываться от бактериальной защиты. Вместо того чтобы производить генетически идентичные копии, они создают разнообразное потомство с различными характеристиками — увеличивая вероятность того, что часть вирусов сохранит способность заражать и убивать своих бактериальных хозяев.
«Это меняет наше представление о том, как эволюционируют фаги», — сказал соавтор исследования Крис Уотерс, сотрудник программы по экологии, эволюции и поведению Университета штата Мичиган, в интервью агентству EurekAlert (источник на английском языке). «Вместо того чтобы просто захватывать своих хозяев и массово производить точные копии самих себя, они на самом деле используют эти мутационные горячие точки, чтобы устроить целый зоопарк», — добавил он, пояснив, что фаги «по сути подстраховываются».
Генетический путь к побегу
Учёные изучали бактериофаг T2, который заражает E. coli, после того как исследовали систему защиты бактерий, способную распознавать и уничтожать ДНК вторгающихся фагов.
Команда перенесла эту систему защиты в штаммы E. coli в лаборатории и подвергла бактерии воздействию фагов.
Однако защита оказалась недолговечной.
Спустя считаные часы фаги начали преодолевать бактериальную защиту.
«Через несколько часов фаги всегда начинали брать верх, — вспоминает Уотерс. — Мы не могли понять, почему».
Когда исследователи секвенировали устойчивые к защите вирусы, они обнаружили повторяющиеся мутации в гене под названием agt, особенно в участке повторяющейся ДНК. «Когда я увидел эти данные, я подумал: боже мой», — говорит Уотерс.
Этот участок оказался тем, что учёные называют участком случайной изменчивости (contingency locus) — зоной с высокой мутабельностью, где механизм копирования ДНК может давать сбой при репликации повторяющихся последовательностей.
В результате возникает обратимая мутация со сдвигом рамки считывания, которая меняет то, как считываются инструкции гена.
У одних фагов появляется дополнительный повтор, у других, наоборот, один из повторов исчезает. В итоге формируется популяция с разными вариантами одного и того же вируса, потенциально обладающими различной способностью обходить бактериальную защиту.
Исследователи выяснили, что в этих повторяющихся участках мутации накапливаются в тысячи раз быстрее, чем в остальной части генома фага.
И этот механизм не ограничивается одним вирусом.
Используя методы экспериментальной эволюции и секвенирования генома, учёные обнаружили похожие участки случайной изменчивости у фага T4, который также поражает E. coli. Они также установили, что простые повторяющиеся последовательности широко распространены у различных фагов E. coli, хотя их количество различается в зависимости от функций конкретных генов.
Поможет ли это бороться с «супербактериями»?
Работа выходит на фоне активных поисков альтернатив антибиотикам со стороны учёных и политиков.
Фаговая терапия — не новая идея. Фаги начали использовать для лечения бактериальных инфекций ещё в 1920‑е годы, но интерес к такому подходу ослаб после того, как широкое распространение получили антибиотики, например пенициллин.
Теперь, на фоне роста устойчивости микробов к противомикробным препаратам, интерес к фагам возрождается.
Частично привлекательность фагов связана с их избирательностью. Тогда как многие антибиотики уничтожают полезные бактерии вместе с теми, на которые нацелено лечение, отдельные фаги могут быть строго специфичны к определённым видам или штаммам бактерий.
Но та же специфичность является и слабым местом: бактерии могут выработать устойчивость к конкретному фагу, сделав терапию неэффективной.
Результаты исследователей из Мичигана позволяют предположить, что со временем учёные смогут использовать эволюционные стратегии самих вирусов, чтобы сделать фаговую терапию более устойчивой.
«Если мы сумеем воспользоваться подобными эволюционными приёмами, мы, возможно, сможем создать более эффективные фаговые терапии в ответ на кризис устойчивости к антибиотикам», — говорит Уотерс.
«Мы никогда не сможем полностью избавиться от устойчивости, — добавляет он. — Но если мы лучше поймём, как бактерии защищаются от заражения фагами и как фаги отвечают на это, мы сможем её минимизировать».